Nat Commun : JAK2V617F 的克隆造血促进肺动脉高压，肺中性炎症中 ALK1 上调

肠胃动脉加压（PH）是一种复杂的心肠胃疾病，其特性是肠胃毛细血管阻力和肠胃动脉压力减低。 尽管最近在诊断和治疗层面取得了十分困难，但 PH 即便如此是一种轻微的疾病，最终时会加剧兼具较低死亡率的右心衰竭。PH 的生理特性是小肠胃动脉的结构解构，这与内膜外层、肌肉化和丛状病变的呈现出有关。 胰脏 (BM) 则有的祖细胞膜以及毛细血管周围炎症灌注有助于肠胃动脉解构的过程。胰脏增生性 (MPN)病患的 PH 再次发生率少于一般青年人，并且在 MPN 病患中都捕捉到到因肥胖症加剧的较低死亡率。根据 WHO 临床分类，PH 分为五个类。 基于上述捕捉到，MPN 相关 PH 被归类为 WHO 第V 组（较少数据研究），这是一个重要的种系统组，都有不清楚的多因素有助于。 MPN 以外真性红细胞膜下降时症 (PV)、原发性肝细胞下降时症 (ET) 和原发性胰脏纤维化 (MF)，其特性是商业化胰脏细胞膜的慢性转化，而胰脏转化表型是由 JAK2、CALR 和 MPL 的生殖细胞膜基因型驱动的。在 MPN 中都，JAK2V617F 是 JAK2 中都的一种酪氨酸生殖细胞膜基因型，是最常会捕捉到到的驱动基因型； 它已在超过 95% 的 PV 病患以及 50-60% 的 ET 和原发性 MF 病患中都捕捉到到。 JAK2V617F 加剧 JAK-STAT 途径的细胞膜因子非依赖性酪氨酸，加剧商业化髓细胞膜转化。 MPN 病患常会表现出新静脉和动脉毛细血管胃癌。特别是，与兼具其他驱动基因型的病患远比，兼具 JAK2V617F 的 MPN 病患敬示出新较较低的毛细血管胃癌再次发生率。然而，复制性胎盘与 PH 中都 JAK2V617F 的有助于相关性未曾详述。 数据研究设计思路： 为了认识 JAK-STAT 途径在 PH 发展中都的参与，将成年野生型 (WT) C57BL/6 J 豚鼠掩盖于慢性肺部 (10% O2)，全肠胃匀浆而非分离细胞膜上的 STAT3 激酶准确度敬着减低，表明 JAK-STAT 酪氨酸可能在慢性肺部诱导的 PH 中都发挥生理认知抑制作用。为了详述 JAK2V617F 解读对 PH 复发有助于的阻碍，该数据研究使用了 Jak2V617F21 在掩盖于常会氧或慢性肺部后育种解读 Jak2V617F21 的雌性豚鼠。在常会氧掩盖后，与 WT 同窝仔鼠远比，JAK2V617F 豚鼠的淋巴细胞膜和肝细胞个数敬着较较低，表明 JAK2V617F 豚鼠的 MF 样表型。JAK2V617F 豚鼠表现出新肠胃毛细血管范例，在在着慢性肺部后肠胃毛细血管周围中都性淋巴细胞膜灌注减低。该数据研究接下来数据研究了胎盘细胞膜复制，检验是否通过 BM 移植版（BMT）促进了 PH 的发展。将来自 JAK2V617F 豚鼠或解读 WT 豚鼠的NAD BM 细胞膜注射到经致命电磁辐射的蛋白 WT 豚鼠中都，以便蛋白豚鼠兼具 WT 肠胃。或多或少的是，与其他组远比，响应慢性肺部的 JAK2V617F-BMT 豚鼠肠胃中都的弹性蛋白酶、中都性淋巴细胞膜相关趋化因子和趋化因子蛋白以及细胞膜因子敬着下降时。为了在肠胃动脉解构中都对空投 JAK2V617F 的 BM 则有胎盘细胞膜顺利完成仿真和进一步相关联，该数据研究通过将 JAK2V617F 豚鼠与 CAG-EGFP 豚鼠杂交产生了双育种豚鼠（JAK2V617F/CAG-EGFP 豚鼠）。将来自 JAK2V617F/CAG-EGFP 豚鼠或解读 WT/CAG-EGFP 同窝仔鼠的 BM 细胞膜移植版到经染病紫外光的 WT 豚鼠中都。在 BMT 掩盖于慢性肺部 3 周后，免疫染色敬示 GFP+ 细胞膜在移植版了来自 JAK2V617F/CAG-EGFP 豚鼠（JAK2V617F-GFP-BMT）的 BM 细胞膜的 BMT 蛋白的肠胃动脉区外中都大量受益。 接下来使用完全相同比率的 WT-GFP 或 JAK2V617F-GFP BM 细胞膜和不能 GFP BM 细胞膜的 WT 的气态顺利完成了选择性移植版。在解读非选择性组中都，流式细胞膜术敬示，与 100% WT-GFP-BMT 和 100% JAK2V617F-GFP- 4 周时远比，体内中都 CD45+ 细胞膜内 GFP+ 细胞膜研究的不相关的情形在 8 周时敬着下降时。 接下来数据研究从 WT-GFP-BMT 和 JAK2V617F-GFP-BMT 豚鼠的肠胃和体内中都分离出新来细胞膜部分，在 BMT 后 8 周兼具 1-19% 的不相关的情形。 JAK2V617F-GFP-BMT 豚鼠 Ly6G+ 中都性淋巴细胞膜中都 GFP+ 细胞膜的倍数在肠胃中都敬着少于体内中都，而 WT-GFP-BMT 豚鼠在肠胃和体内中都的倍数不能差别。为了详述空投 JAK2V617F 的 BM 则有的中都性淋巴细胞膜如何与 PH 发展有因果关系的潜在有助于，通过 RNA 核酸在来自 BM、外周血 (PB) 和肠胃的分选 Ly6G+ 细胞膜中都对中都性淋巴细胞膜的几个分化下一阶段顺利完成了调控谱研究JAK2V617F 豚鼠与 WT 豚鼠的较为。基因集富集研究敬示，与 WT 豚鼠远比，JAK2V617F 豚鼠中都性淋巴细胞膜分化的每个下一阶段的经典 IL6-JAK-STAT3 途径均上调。 为了数据研究 JAK2V617F 对 ACVRL1 的调控有助于，研究了杂合 JAK2V617F 敲入 (JAK2V617F/+) HCT116 细胞膜系。与 JAK2+/+ 细胞膜远比，JAK2V617F/+ 细胞膜中都 STAT3 的激酶准确度敬着下降时。该数据研究研究了 ALK1 的抑制是否可以改善 JAK2V617F 豚鼠中都慢性肺部诱导的 PH。 K02288，一种 ALK1/230,31 的药理学抑制剂，明敬降低了慢性肺部掩盖的 JAK2V617F 肠胃以及 JAK2V617F/+ HCT116 细胞膜中都 Smad1/5/8 的激酶准确度。为了详述 PH 中都 JAK2V617F 复制胎盘的临床相关性，该数据研究批判性地招募了 PH 病患，并通过等位基因甲基化量化 PCR 研究检查了 70 名 PH 病患中都 JAK2V617F 复制胎盘的肥胖率 。引人注目的是，我们发现 7.1% 的 PH 病患（n = 5）在外周淋巴细胞膜中都敬示 JAK2V617F 生殖细胞膜基因型，敬着少于年龄和性别给定的解读病患。这些数据表明，无论皮下个数或 PH 轻微往往如何，JAK2V617F 的复制胎盘与该基因型体空投者中都 PH 的再次发生和发展有关。 文章出新处：Kimishima Y, Misaka T, Yokokawa T, Wada K, Ueda K, Sugimoto K, Minakawa K, Nakazato K, Ishida T, Oshima M, Koide S, Shide K, Shimoda K, Iwama A, Ikeda K, Takeishi Y. Clonal hematopoiesis with JAK2V617F promotes pulmonary hypertension with ALK1 upregulation in lung neutrophils. Nat Commun. 2021 Oct 26;12(1):6177. doi: 10.1038/s41467-021-26435-0. PMID: 34702814.